研究发现胰岛素敏感性与细胞动力工厂有关：线粒体发生突变的小鼠寿命更长，脂肪更少

Science Daily 2013年1月28日：如果在小鼠身上的新研究发现具有启示性的话，那么就可以调适细胞的动力工厂即线粒体的某一特性来增加胰岛素敏感性，减少体重和脂肪含量甚至是延长寿命。就该目标进行的探索未来有望为II型糖尿病治疗提供新疗法。II型糖尿病是一种内排泄系统疾病，影响着美国8%的人群。而且该研究还表明有望为衰老的生物学研究提供新的研究思路。

该研究发表在美国实验生物学会联合会杂志（The FASEB Journal）上，作者是来自美国犹他州健康科学中心的圣安东尼奥医学院和高校寿命衰老研究Barshop研究所。他们发现小鼠体内加入线粒体功效的一卵白质复合物活性降低与其健康情况改变具有关联性：该组小鼠的平均寿命延长了20%。

悖论
“这是一个意想不到的发现，一般都市认为能使线粒体功效减弱的就会引起破坏作用，可是我们却发现了寿命增加和有益的代谢效果，”该研究的主要作者、医学院细胞和结构生物学研究副教授Deepa Sathyaseelan博士说。

“最重要的一点是我们发现小鼠的体重和脂肪含量都减少了，” Sathyaseelan博士说，“脂肪含量的减少是由脂肪利用率增加引起的。”

脂肪利用率
线粒体生成ATP能量，用于支持包罗呼吸和思考在内的种种生命功效。此外，细胞动力工厂是脂肪利用的一个主要场所，该研究的资深作者，细胞结构生物学教授Holly Van Remmen博士说。 脂肪组织是发挥着多种功效的一种内排泄器官，使其在体内保持合适的比例很重要，过多或过少的脂肪含量都是有害的。

科学家们还发现与对照组相比，发生突变的小鼠生成更多的新线粒体。这点很重要因为细胞是在不停地进行自我重建，包罗线粒体修复。

与衰老的关系
线粒体功效障碍随着年龄的增长而发生，与多种衰老相关疾病有关，如II型糖尿病，心脏病和癌症。Sathyaseelan博士说该研究“为研究线粒体如何调治胰岛素敏感性提供了新思路，代表着糖尿病研究迈出了重要的一步。

II型糖尿病是一种胰岛素异常疾病，胰岛素是胰腺β细胞排泄的一种激素，具有资助身体储存和利用食物糖分的作用。但II型糖尿病患者的身体却发生了胰岛素抑制，也就是，不能有效地对该激素做出反映。随着时间的积累，糖尿病患者体内的β细胞就开始死亡，以致更少的胰岛素发生来满足需求。就这样，体内的激素水平越来越低而糖水平却越来越高，破坏了血管和器官。

对长寿的解读
Van Remmen博士说：“我还想指出的是这些小鼠的寿命延长了；对我们来说，从衰老的角度来看，这点非常重要。我们想要弄清楚在影响线粒体功效的一种卵白质复合物活性降低60% 的情况下，它们是怎样变得长寿的。”

Sathyaseelan博士发现与复合物活性降低相关的生命延长也可见于此外物种，如蛔虫和苍蝇。Barshop 研究所生理学副教授Shane Rea 博士是首批在蛔虫身上发现这一现象的研究者之一。

Barshop研究所团队的实验小鼠来自同样进行着此类研究的一个意大利研究所。Sathyaseelan博士最近也获得了美国心脏协会为期两年的$140,000的资助，以完成线粒体功效障碍和胰岛素敏感性的相关性研究。

点评: 科学家们关于寻找延长寿命和糖尿病治疗要领的注意力也慢慢转移到细胞内线粒体代谢学说等相关的研究上来，但目前没有实质性突破和发现，在代谢性疾病和长寿的研究偏向仍有很长的路要走。

相关文献：

Author: Sathyaseelan S. Deepa*,†, Daniel Pulliam*,†, Shauna Hill*,†, Yun Shi*, Michael E. Walsh*,†, Adam Salmon*,§, Lauren Sloane*, Ning Zhang‡, Massimo Zeviani‖, Carlo Viscomi‖, Nicolas Musi‡§, Holly Van Remmen*,†§,1
1. *Barshop Institute for Longevity and Aging Studies, †Department of Cellular and Structural Biology, and ‡Diabetes Division, University of Texas Health Science Center, San Antonio, Texas, USA;
2. §Geriatric Research, Education, and Clinical Center, South Texas Veterans Health Care System, San Antonio, Texas, USA;
3. ‖Unit of Molecular Neurogenetics, Foundation Istituto Neurologico Carlo Besta–Istituto Di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Milan, Italy

【Abstract】
Mice lacking Surf1, a complex IV assembly protein, have ∼50-70% reduction in cytochrome c oxidase activity in all tissues yet a paradoxical increase in lifespan. Here we report that Surf1−/− mice have lower body (15%) and fat (20%) mass, in association with reduced lipid storage, smaller adipocytes, and elevated indicators of fatty acid oxidation in white adipose tissue (WAT) compared with control mice. The respiratory quotient in the Surf1−/− mice was significantly lower than in the control animals (0.83–0.93 vs. 0.90–0.98), consistent with enhanced fat utilization in Surf1−/− mice. Elevated fat utilization was associated with increased insulin sensitivity measured as insulin-stimulated glucose uptake, as well as an increase in insulin receptor levels (∼2-fold) and glucose transporter type 4 (GLUT4; ∼1.3-fold) levels in WAT in the Surf1−/− mice. The expression of peroxisome proliferator-activated receptor γ-coactivator 1-α (PGC-1α) mRNA and protein was up-regulated by 2.5- and 1.9-fold, respectively, in WAT from Surf1−/− mice, and the expression of PGC-1α target genes and markers of mitochondrial biogenesis was elevated. Together, these findings point to a novel and unexpected link between reduced mitochondrial complex IV activity, enhanced insulin sensitivity, and increased mitochondrial biogenesis that may contribute to the increased longevity in the Surf1−/− mice.—Deepa, S. S., Pulliam, D., Hill, S., Shi, Y., Walsh, M. E., Salmon, A., Sloane, L., Zhang, N., Zeviani, M., Viscomi, C., Musi, N., Van Remmen, H. Improved insulin sensitivity associated with reduced mitochondrial complex IV assembly and activity.

http://www.fasebj.org/content/early/2012/12/13/fj.12-221879